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소개 > 항생제 내성균 > 내성균 종류 및 특징 | One Health AMR
Ⅰ. 메티실린 내성 황색포도알균(MRSA; Methicillin-resistant Staphylococcus-aureus) · Ⅱ. · Ⅲ. · Ⅳ. · Ⅴ. · Ⅵ. 카바페넴내성장내세균속균종(CRE; Carbapenem-resistant …
Source: www.kdca.go.kr
Date Published: 4/2/2022
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항생제 내성: 얼마나 심각한 문제이고, 어떻게 해결할 수 있는가?*
감염이 있는 대부분의 환자들이 반드시 내성균을 갖는. 것은 아니지만, 세균 내성은 중요한 소수의 감염된 환자들에서 발. 생할 수 있으며, 특히 기저 질환이 있거나 입원 …
Source: synapse.koreamed.org
Date Published: 9/27/2022
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박테리아는 어떻게 항생제 내성 발달시키나? – Sciencetimes
박테리아는 다양한 메커니즘을 통해 항생제 내성을 진화시키는 것으로 알려져 있다. 대체로 유기체들은 새로운 환경에 적응하기 위해 유전적으로 진화 …
Source: www.sciencetimes.co.kr
Date Published: 2/11/2022
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항생제정보 – 서울시민 건강포털
항생제 내성의 정의 항생제 내성은 세균이 항생제의 효과에 저항하여 생존 혹은 증식할 수 있는 능력을 말하는데, 항생제의 공격에 살아남기 위한 세균의 생존 전략 …
Source: health.seoulmc.or.kr
Date Published: 10/6/2022
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항생제 내성 세균은 독성 물질을 어떻게 밀어낼까 – 동아사이언스
항생제 내성 세균은 독성 물질을 어떻게 밀어낼까. 2022.02.22 13:30. 가 가. EmrE 운반체 단백질, 세포막 채널 ‘배출 메커니즘’ 확인미국 MIT 연구진, 저널 ‘네이처 …
Source: m.dongascience.com
Date Published: 1/28/2022
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항생제 내성, 누구냐 넌 | 카드뉴스 | 홍보자료 | 알림
항생제 내성이란?: 세균이 특성 항생제에 저항력을 가지고 생존하는 능력 항생제 내성, 그럼 왜 위험할까요? : 최악으로는 항생제 내성을 가진 항생제 내성 예방방법 : 1.
Source: nih.go.kr
Date Published: 9/18/2021
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항생제 내성의 국내 현황 및 대책
항생제 내성은 항박테리아 제제뿐 아니라 항바이러스제,. 항진균제, 항결핵제의 공통된 문제점이다. 그 중에 질병의. 빈도가 가장 높은 세균 감염 질환의 치료제에 …
Source: www.ekjm.org
Date Published: 3/20/2022
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항생제 내성 세균은 독성 물질을 어떻게 밀어낼까 – 매일경제
박테리아가 항생제를 회피하는 전략 중 하나는 안으로 들어온 약물을 세포막을 통해 배출하는 것이다. 미국 매사추세츠공대(MIT) 과학자들이 박테리아 …
Source: www.mk.co.kr
Date Published: 3/27/2022
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[보고서]세균의 항생제 내성의 제어 기술 개발 – ScienceON
세균의 항생제에 대한 내성은 크게 저항성(resistance)과 존속성(persistence)으로 구분할 수 있다. 저항성은 항생제에 대한 내성이 유전자를 통하여 유전되며 …
Source: scienceon.kisti.re.kr
Date Published: 5/26/2022
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주제에 대한 기사 평가 항생제 내성 세균
- Author: 삼성서울병원
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- Date Published: 2019. 12. 2.
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One Health AMR
내성균의 항생제 내성기전
항생제의 내성 기전은 크게 항생제가 충분한 농도로 목표에 도달하지 못하게 하거나 항생제가 작용하는 대상을 변형시키거나 우회하게 하는 방법을 사용한다.
항생제 불활성화(Drug inactivation)
대표적으로 β-lactamase를 분비하는 세균은 β-lactam 고리를 가진 항생제를 파괴하여 항생제의 활성을 없앤다.
항생제 표적 부위의 변화(Alternation of target site)
항생제는 특정 효소나 세포 내 특정 부위를 표적으로 하는데, 표적의 특성이 바뀌면 내성을 갖게 된다. 예를 들어 일부 세균은 penicillin이 결합하는 penicillin 결합 단백질(PBP)를 변형시켜 내성을 갖게 하며, 또 일부 세균은 23S rRNA를 변형시켜 erythromycin과 chloramphenicol이 리보솜에 결합하는 것을 막아서 내성을 갖게 한다.
항생제의 세포 내 수송 저하(Decreased uptake)
막의 투과성을 낮추어 항생제가 세포 내로 들어가지 못하도록 막는다. 이러한 경우, 대상 항생제가 비교적 광범위하여 특이성이 없는 다중약제 내성일 가능성이 많다.
항생제를 즉시 세포 밖으로 배출(Efflux pump)
Tetracycline계, macrolide계, fluoroquinolone계 등의 항생제는 유출펌프에 의해 밖으로 배출되기도 한다. 이러한 경우, 대상 항생제가 비교적 광범위하여 특이성이 없는 다중약제 내성일 가능성이 많다.
새로운 생화학적 경로 개발(Alteration of metabolic pathway)
일부 항생제 내성 세균들은 외부로부터 이미 만들어진 엽산을 섭취할 수 있도록 대사과정을 변형시켜 엽산의 생합성을 필요로 하지 않는다. 따라서 엽산 생합성을 막는 sulfa계 항생제에 내성을 띈다.
출처 ReAct website 항생제와 항생제 내성 슈퍼박테리아, 신은주, Ewha Med J 2017;40(3):99-103 Manual of Clinical Microbiology 12thed(2019), p. 1242-1276
내성균 종류
지역사회감염, 의료관련감염에서 항생제 내성이 문제가 되는 균종은 다양하다. 이에 세계 보건기구(WHO)는 국제 항생제 내성 감시체계 GLASS(Global Antimicrobial Resistance Surveillance System)를 추진하고 있다. 우리나라도 8개의 권역의 종합병원을 감시기관으로 지정하여 환자로부터 분리된 주요 8종 (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., Staphylococcus-aureus, Streptococcus pneumoniae, Salmonella spp., Shigella spp., Neisseria gonorrhoeae) 현황을 분석한 결과를 발표하였다. 뿐만 아니라 의료관련감염에서 위험요소인 내성균 중 다음의 6종을 법정감염병으로 지정하여 감시하고 있다.
Ⅰ. 메티실린 내성 황색포도알균(MRSA; Methicillin-resistant Staphylococcus-aureus )
Methicillin 및 그 밖의 β-lactam계 항생제에 내성을 나타내는 황색포도알균이다.
황색포도알균은 폐렴, 균혈증, 심내막염, 수술 창상 감염 등 병원에서 발생하는 감염증의 중요한 원인균이다. MRSA는 1970년대 말부터 영국과 호주 등지에서 새로운 유행균주가 등장한 이후 전 세계적으로 빈도가 증가하였다.
Ⅱ. 반코마이신내성황색포도알균(VRSA; Vancomycin-resistant Staphylococcus-aureus )
Vancomycin에 내성인 황색포도알균이다.
MRSA에 대한 감염이 생길 경우 glycopeptide계 항생제인 vancomycin이 고려되어 왔다. 1996년 vancomycin 중등도 내성을 보이는 황색포도알균이 일본에서 분리되고, 2002년 미국에서 vancomycin 고도내성 황색포도알균이 최초로 분리된 이후 내성균이 점차 보고되고 있다.
Ⅲ. 반코마이신내성장알균(VRE; Vancomycin-resistant enterococci )
Vancomycin을 포함한 glycopeptide 항생제에 내성을 보이는 장알균이다.
장알균은 피부, 점막, 위장관 등에 흔한 상재균이기 때문에 장알균이 동정된 경우 감염과 단순 집락화된 경우를 구분해야 한다. 장알균 중 실제 주요 감염을 일으키는 균종은 대표적으로 Enterococcus faecalis와 Enterococcus faecium이다. 일반적으로 장알균은 penicillin과 cephalosporin계 등 여러 항균제에 내성을 보이는데, 여기에 vancomycin 내성을 보이는 경우 약제 선택에 제한을 받게 된다.
Ⅳ. 다재내성녹농균(MRPA; Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa )
Carbapenem계, aminoglycoside계, flouroquinolone계 항생제에 모두 내성을 나타내는 녹농균이다.
원내감염의 주요 원인균 중 하나인 녹농균은 폐렴, 균혈증 요로감염 등을 주로 일으킨다. 녹농균 감염에는 병합요법이 추천되는데 그 이유는 서로 다른 기전을 가진 항균제 사이에 상승작용을 기대할 수 있고, 항균 범위를 넓혀 초기 부적절한 항균 치료를 예방하며 내성의 발생을 예방하기 위함이다.
Ⅴ. 다재내성아시네토박터바우마니균(MRAB; Multidrug-resistant Acinetobacter baumanni )
Carbapenem계, aminoglycoside계, flouroquinolone계 항생제에 모두 내성을 나타내는 아시네토박터바우마니균이다.
녹농균과 더불어 병원 감염에서 문제가 되는 원인균 중 하나로 빠른 내성률의 증가 속도를 보인다.
Ⅵ. 카바페넴내성장내세균속균종(CRE; Carbapenem-resistant Enterobactericeae )
Carbapenem계 항생제에 내성을 나타내는 장내세균속 균종이다.
일반적으로 carbapenem은 치료의 마지막 대안으로 여겨왔으나 최근 종종 내성이 보고되고 있다. CRE는 내성을 일으키는 기전에 따라 carbapenem 분해효소 생성 장내세균(CP-CRE or CPE, Carbapenemase producing CRE)와 carbapenem 분해효소를 생성하지 않지만 carbapenem 내성인 장내세균(non-CP-CRE)으로 나눌 수 있다. 이중 CPE가 중요한데, 그 이유는 carbapenemase를 생성하는 유전자가 플라스미드를 통해 세균 사이를 이동하며 내성을 전파시키기 때문이다.
균종별 검사대상 항생제와 결과 해석
Staphylococcus-spp.(포도알균)
Penicillin에 대해 감수성인 포도알균은 penicillin, cephem 및 carbapenem에 대해 모두 감수성을 나타낸다. Penicillin에 대하여 내성이지만 oxacillin에 대하여 감수성인 균주는 β-lactamase에 의해 파괴되는 penicillin에 대하여는 내성이지만, β-lactamase에 안정한 penicillin, β-lactamase inhibitor 병합제, 적절한 cephem, carbapenem 등에 대하여 감수성이다. Oxacillin에 대해 내성인 포도알균은 현재 쓰이는 모든 β-lactam 항생제에 대한 내성이다. 그러므로 포도알균에서 β-lactam 항생제에 대한 감수성 및 내성 여부는 penicillin과 oxacillin을 검사함으로써 알 수 있으며, 다른 penicillin β-lactam / β-lactamase inhibitor, cephem 또는 carbapenem에 대한 감수성 검사는 일반적으로 필요하지 않다. Staphylococcus spp.에서 디스크확산법으로 methicillin에 대한 내성 검사를 실시할 때 cefoxitin 디스크를 사용한다. S. aureus의 경우 mecA 유전자로 인한 methicillin 내성을 검사하는데 oxacillin 디스크와 cefoxitin디스크의 결과는 동일하다. 그러나 cefoxitin 디스크의 억제대를 판독하는 것이 oxacillin 디스크의 경우보다 더 쉽기 때문이다. 더구나 S. lugdunensis는 반드시 cefoxitin디스크로 검사해야 한다.
Penicillin에 대해 감수성인 포도알균은 penicillin, cephem 및 carbapenem에 대해 모두 감수성을 나타낸다. Penicillin에 대하여 내성이지만 oxacillin에 대하여 감수성인 균주는 β-lactamase에 의해 파괴되는 penicillin에 대하여는 내성이지만, β-lactamase에 안정한 penicillin, β-lactamase inhibitor 병합제, 적절한 cephem, carbapenem 등에 대하여 감수성이다. Oxacillin에 대해 내성인 포도알균은 현재 쓰이는 모든 β-lactam 항생제에 대한 내성이다. 그러므로 포도알균에서 β-lactam 항생제에 대한 감수성 및 내성 여부는 penicillin과 oxacillin을 검사함으로써 알 수 있으며, 다른 penicillin β-lactam / β-lactamase inhibitor, cephem 또는 carbapenem에 대한 감수성 검사는 일반적으로 필요하지 않다. Staphylococcus spp.에서 디스크확산법으로 methicillin에 대한 내성 검사를 실시할 때 cefoxitin 디스크를 사용한다. S. aureus의 경우 mecA 유전자로 인한 methicillin 내성을 검사하는데 oxacillin 디스크와 cefoxitin디스크의 결과는 동일하다. 그러나 cefoxitin 디스크의 억제대를 판독하는 것이 oxacillin 디스크의 경우보다 더 쉽기 때문이다. 더구나 S. lugdunensis는 반드시 cefoxitin디스크로 검사해야 한다. Enterococcus spp.
Enterococcus spp.에서 cephalosporin, aminoglycoside, clindamycin과 trimethoprim-sulfametthoxazole은 비록 검사결과가 감수성일지라도 임상적으로 효과가 없는 항생제이기 때문에 감수성으로 보고하지 말아야 한다. 단, aminoglycoside에 대한 고도내성 검사는 예외이다.
1) Gentamicin 고도내성 선별검사 Gentamicin이 500 ug/mL 들어있는 BHI 한천배지에 0.5 McFarland standard로 맞춘 균액 10 uL를 접종하고 35°C에서 24시간 배양한 다음 균집락 수를 관찰한다. 균집락이 두 개 이상 자랐으면 내성으로 판정한다.
2) Streptomycin 고도내성 선별검사 Streptomycin이 2,000 ug/mL 들어있는 BHI 한천배지(BHI broth의 경우 1,000 ug/mL)에 0.5 McFarlandstandard로 맞춘 균액 10uL를 접종하고 35°C에서 24시간 배양한 다음 균집락 수를 관찰한다. 만일 증식하지 않았으면 24시간 더 추가로 배양한다. 균집락이 두 개 이상 자랐으면 내성으로 판정한다.
3) Vancomycin 내성 선별검사 Vancomycin이 6 ug/mL 들어있는 BHI 한천배지에 0.5 McFarland standard로 맞춘 균액 1~10 uL를 접종하고 35°C에서 24시간 배양한 다음 균집락 수를 관찰한다. 균집락이 두 개 이상 자랐으면 내성으로 판정한다. 간혹 이 배지에서 증식할 수 있는 자연내성(VanC형)을 갖는 enterococci인 E, galinarum과 E, casseliflavus를 감별하기 위하여 운동성 및 색소생성 여부를 관찰한다. 자연내성을 갖는 균종들은 vancomycin에 대한 MIC가 주로 8~16 ug/mL로서 병원감염관리의 대상이 되지 않는다. Vancomycin에 대해 내성인 enterococci의 경우 chloramphenicol, erythromycin, tetracycline, rifampin에 대한 감수성 검사를 할 수 있으나, 감염전문의에게 자문을 구해야 한다.
Enterococcus spp.에서 cephalosporin, aminoglycoside, clindamycin과 trimethoprim-sulfametthoxazole은 비록 검사결과가 감수성일지라도 임상적으로 효과가 없는 항생제이기 때문에 감수성으로 보고하지 말아야 한다. 단, aminoglycoside에 대한 고도내성 검사는 예외이다. 1) Gentamicin 고도내성 선별검사 Gentamicin이 500 ug/mL 들어있는 BHI 한천배지에 0.5 McFarland standard로 맞춘 균액 10 uL를 접종하고 35°C에서 24시간 배양한 다음 균집락 수를 관찰한다. 균집락이 두 개 이상 자랐으면 내성으로 판정한다. 2) Streptomycin 고도내성 선별검사 Streptomycin이 2,000 ug/mL 들어있는 BHI 한천배지(BHI broth의 경우 1,000 ug/mL)에 0.5 McFarlandstandard로 맞춘 균액 10uL를 접종하고 35°C에서 24시간 배양한 다음 균집락 수를 관찰한다. 만일 증식하지 않았으면 24시간 더 추가로 배양한다. 균집락이 두 개 이상 자랐으면 내성으로 판정한다. 3) Vancomycin 내성 선별검사 Vancomycin이 6 ug/mL 들어있는 BHI 한천배지에 0.5 McFarland standard로 맞춘 균액 1~10 uL를 접종하고 35°C에서 24시간 배양한 다음 균집락 수를 관찰한다. 균집락이 두 개 이상 자랐으면 내성으로 판정한다. 간혹 이 배지에서 증식할 수 있는 자연내성(VanC형)을 갖는 enterococci인 E, galinarum과 E, casseliflavus를 감별하기 위하여 운동성 및 색소생성 여부를 관찰한다. 자연내성을 갖는 균종들은 vancomycin에 대한 MIC가 주로 8~16 ug/mL로서 병원감염관리의 대상이 되지 않는다. Vancomycin에 대해 내성인 enterococci의 경우 chloramphenicol, erythromycin, tetracycline, rifampin에 대한 감수성 검사를 할 수 있으나, 감염전문의에게 자문을 구해야 한다. Streptococcus pneumoniae
Pneumococcus에 의한 감염증을 치료하기 위하여 amoxicillin, ampicillin, cefepime, cefotaxime, ceftriaxone, cefuroxime, imipenem과 meropenem을 사용할 수 있다. 그러나 이 항생제들에 대한 디스크확산법이 확립되지 않았기 때문에 MIC를 측정해야 한다. 수막염 또는 균혈증과 같은 중증 감염증 환자의 혈액이나 척수액에서 분리된 S. pneumonisa는 penicillin의 MIC뿐만 아니라 cefotaxime, ceftriaxone 또는 meropenem에 대해 MIC를 측정해야 한다. 또한 이 균주는 vancomycin에 대하여 배지희석법이나 디스크확산법으로 반드시 검사한다.
Pneumococcus에 의한 감염증을 치료하기 위하여 amoxicillin, ampicillin, cefepime, cefotaxime, ceftriaxone, cefuroxime, imipenem과 meropenem을 사용할 수 있다. 그러나 이 항생제들에 대한 디스크확산법이 확립되지 않았기 때문에 MIC를 측정해야 한다. 수막염 또는 균혈증과 같은 중증 감염증 환자의 혈액이나 척수액에서 분리된 S. pneumonisa는 penicillin의 MIC뿐만 아니라 cefotaxime, ceftriaxone 또는 meropenem에 대해 MIC를 측정해야 한다. 또한 이 균주는 vancomycin에 대하여 배지희석법이나 디스크확산법으로 반드시 검사한다. Streptococcus spp.(pneumococcus 제외)
혈액 또는 뇌척수액 등 체액에서 분리된 viridans streptococci는 penicillin에 대한 MIC를 측정해야 한다. Penicillin에 대한 MIC가 4 ug/mL 이상이면 내성이고, 0.25~2 ug/mL 이면 중간, 0.12 ug/mL 이하이면 감수성이다. 디스크확산법에 의한 penicillin, ampicillin, levofloxacin, ofloxacin, daptomycin의 판정기준은 베타용혈 연쇄구균에만 적용된다. Viridans streptococci에서 디스크법에 의한 penicillin, ampicillin, oxacillin의 결과는 믿을 수 없다. 소변 등 요로에서 분리된 균주의 경우 erythromycin, chloramphenicol, clindamycin의 결과를 보고하지 않는다.
혈액 또는 뇌척수액 등 체액에서 분리된 viridans streptococci는 penicillin에 대한 MIC를 측정해야 한다. Penicillin에 대한 MIC가 4 ug/mL 이상이면 내성이고, 0.25~2 ug/mL 이면 중간, 0.12 ug/mL 이하이면 감수성이다. 디스크확산법에 의한 penicillin, ampicillin, levofloxacin, ofloxacin, daptomycin의 판정기준은 베타용혈 연쇄구균에만 적용된다. Viridans streptococci에서 디스크법에 의한 penicillin, ampicillin, oxacillin의 결과는 믿을 수 없다. 소변 등 요로에서 분리된 균주의 경우 erythromycin, chloramphenicol, clindamycin의 결과를 보고하지 않는다. Extended-spectrum β-lactamase 양성그람음성간균
E. coli, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, proteus mirabilis의 일부 균종에서 extended-spectrum β-lactamase(ESBL)를 생산한다. ESBL 양성 균주의 경우 비록 penicillin 및 cephalosporin 항생제와 aztreonam에 대하여 감수성 검사에서는 감수성일지라도 이 항생제들을 사용하여 감염증이 치료되지 않을 수 있다. 이 균주들의 extended-spectrum cephalosporin이나 aztreonam에 대한 억제대 직경의 범위는 감수성 균주들이 보이는 억제대 직경의 분포범위보다 좁기 때문에 디스크 확산법의 억제대 직경의 크기를 선별검사로 사용한다. ESBL을 생성하는 균주의 억제대는 clavulanic acid를 추가했을 경우 넓어진다. ESBL을 생성하는 균주는 모든 penicillin 및 cephalosporin와 aztreonam에 대해 내성으로 보고해야 한다.
E. coli, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, proteus mirabilis의 일부 균종에서 extended-spectrum β-lactamase(ESBL)를 생산한다. ESBL 양성 균주의 경우 비록 penicillin 및 cephalosporin 항생제와 aztreonam에 대하여 감수성 검사에서는 감수성일지라도 이 항생제들을 사용하여 감염증이 치료되지 않을 수 있다. 이 균주들의 extended-spectrum cephalosporin이나 aztreonam에 대한 억제대 직경의 범위는 감수성 균주들이 보이는 억제대 직경의 분포범위보다 좁기 때문에 디스크 확산법의 억제대 직경의 크기를 선별검사로 사용한다. ESBL을 생성하는 균주의 억제대는 clavulanic acid를 추가했을 경우 넓어진다. ESBL을 생성하는 균주는 모든 penicillin 및 cephalosporin와 aztreonam에 대해 내성으로 보고해야 한다. Pseudomonas aeruginosa와 non-Enterobacteriaceae
P. aeruginosa에서 carbenicillin에 대한 MIC가 123ug/mL 이하이면 내성으로 판정한다. P. aeruginosa 이외의 non-Enterobacteriaceae에서는 carbenicillin에 대한 MIC가 16ug/mL 이하이면 감수성, 32ug/mL 이면중간, 64ug/mL 이상이면 내성으로 판정한다.
P. aeruginosa에서 piperacillin-tazobactam에 대한 MIC가 614 ug/mL 이하이면 감수성, 128/4 ug/mL 이상이면 내성으로 판정한다. P. aeruginosa 이외의 non-Enterobacteriaceae에서는 piperacillin-tazobactam에 대한 MIC가 16/4 ug/mL 이하이면 감수성, 32/4-64/4 ug/mL 이면 중간, 128/4 ug/mL 이상이면 내성으로 판정한다.
P. aeruginosa에서 colistin 에 대한 MIC가 2 ug/mL이하이면 감수성, 4 ug/mL 이면 중간, 8 ug/mL 이상이면 내성으로 판정한다. Acinetobacter spp.에서는 colistin에 대한 MIC가 2 ug/mL 이하이면 감수성, 4 ug/mL이상이면 내성으로 판정한다.
P. aeruginosa에서 carbenicillin에 대한 MIC가 123ug/mL 이하이면 내성으로 판정한다. P. aeruginosa 이외의 non-Enterobacteriaceae에서는 carbenicillin에 대한 MIC가 16ug/mL 이하이면 감수성, 32ug/mL 이면중간, 64ug/mL 이상이면 내성으로 판정한다. P. aeruginosa에서 piperacillin-tazobactam에 대한 MIC가 614 ug/mL 이하이면 감수성, 128/4 ug/mL 이상이면 내성으로 판정한다. P. aeruginosa 이외의 non-Enterobacteriaceae에서는 piperacillin-tazobactam에 대한 MIC가 16/4 ug/mL 이하이면 감수성, 32/4-64/4 ug/mL 이면 중간, 128/4 ug/mL 이상이면 내성으로 판정한다. P. aeruginosa에서 colistin 에 대한 MIC가 2 ug/mL이하이면 감수성, 4 ug/mL 이면 중간, 8 ug/mL 이상이면 내성으로 판정한다. Acinetobacter spp.에서는 colistin에 대한 MIC가 2 ug/mL 이하이면 감수성, 4 ug/mL이상이면 내성으로 판정한다. Haemophilus spp.
생명을 위협하는 감염증(수막염, 균형증, 후두개염, 안면봉소염) 환자의 혈액과 척수액에서 분리된 H. influenzae는 ampicillin, 3세대 cephalosporin 중 하나, chloramphenicol과 meropenem에 대한 감수성 검사를 반드시 실시해야 한다. Haemophilus spp.로 인한 호흡기감염증을 치료하기 위하여 경험적으로 amoxicillin/clavulanic, azithromycin, clarithromycin, cefaclor, cefprozil, loracarbef, cefdinir, cefixime, cefpodoxime 또는 cefuroxime axetil을 경구투여한다. 이 항생제에 대한 감수성 검사결과는 환자를 치료하는데 도움이 되지 않을 수 있다. 그러나 역학조사를 하거나 내성 균주의 출현을 잠시하는데 도움이 된다. Amoxicillin의 항균 효과를 예측하기 위하여 ampicillin에 대한 감수성 검사결과를 이용한다. Ampicillin과 amoxicillin에 대해 내성인 H. influenzae는 대부분 TEM-type β-lactamase를 생성한다. 따라서 대부분의 경우 β-lactamase 검사를 하면 ampicillin과 amoxicillin에 대한 내성여부를 알 수 있다.
생명을 위협하는 감염증(수막염, 균형증, 후두개염, 안면봉소염) 환자의 혈액과 척수액에서 분리된 H. influenzae는 ampicillin, 3세대 cephalosporin 중 하나, chloramphenicol과 meropenem에 대한 감수성 검사를 반드시 실시해야 한다. Haemophilus spp.로 인한 호흡기감염증을 치료하기 위하여 경험적으로 amoxicillin/clavulanic, azithromycin, clarithromycin, cefaclor, cefprozil, loracarbef, cefdinir, cefixime, cefpodoxime 또는 cefuroxime axetil을 경구투여한다. 이 항생제에 대한 감수성 검사결과는 환자를 치료하는데 도움이 되지 않을 수 있다. 그러나 역학조사를 하거나 내성 균주의 출현을 잠시하는데 도움이 된다. Amoxicillin의 항균 효과를 예측하기 위하여 ampicillin에 대한 감수성 검사결과를 이용한다. Ampicillin과 amoxicillin에 대해 내성인 H. influenzae는 대부분 TEM-type β-lactamase를 생성한다. 따라서 대부분의 경우 β-lactamase 검사를 하면 ampicillin과 amoxicillin에 대한 내성여부를 알 수 있다. Neisseria spp.
N. meningitidis에서 ampicillin, penicillin과 rifampicin에 대한 디스크법의 결과는 믿을 수 없다. 이 경우 MIC를 측정해야 한다.
N. gonorrhoeae에서 β-lactamase 양성 균주는 penicillin, ampicillin과 amoxicillin에 대해 내성이다.
그러나 β-lactamase 검사는 다른 기전으로 인한 penicillin에 대한 내성을 알아낼 수 없다. 염색체 내성을 갖는 균주는 디스크법 또는 MIC를 측정해야 penicillin 내성을 알 수 있다.
N. meningitidis에서 ampicillin, penicillin과 rifampicin에 대한 디스크법의 결과는 믿을 수 없다. 이 경우 MIC를 측정해야 한다. N. gonorrhoeae에서 β-lactamase 양성 균주는 penicillin, ampicillin과 amoxicillin에 대해 내성이다. 그러나 β-lactamase 검사는 다른 기전으로 인한 penicillin에 대한 내성을 알아낼 수 없다. 염색체 내성을 갖는 균주는 디스크법 또는 MIC를 측정해야 penicillin 내성을 알 수 있다. Salmonella와 Shigella
Salmonella와 Shigella spp.는 ampicillin, quinolone계 중 하나(ciprofloxacin)와 trimethoprim-sulfa-methoxazole(cotrimoxazole)에 대하여만 항생제 감수성 검사를 실시한다. 우리 나라에서는 ampicillin과 cotrimoxazole에 대해 모두 내성인 균주가 간혹 출현하고, 소아에서는 ciprofloxacin을 사용할 수 없기 때문에 cefixime을 추가로 검사하는 것이 좋을 것이다. Salmonella의 경우 장외 분리균주(extraintestinal isolate)는 chloramphenicol과 3세대 cephalosporin계인 cefoperazone, cefotaxime, ceftizoxime과 ceftriaxone 중 하나를 선택하여 위의 3가지 항생제와 함께 추가로 감수성 검사를 시행한다.
Salmonella와 Shigella spp.는 ampicillin, quinolone계 중 하나(ciprofloxacin)와 trimethoprim-sulfa-methoxazole(cotrimoxazole)에 대하여만 항생제 감수성 검사를 실시한다. 우리 나라에서는 ampicillin과 cotrimoxazole에 대해 모두 내성인 균주가 간혹 출현하고, 소아에서는 ciprofloxacin을 사용할 수 없기 때문에 cefixime을 추가로 검사하는 것이 좋을 것이다. Salmonella의 경우 장외 분리균주(extraintestinal isolate)는 chloramphenicol과 3세대 cephalosporin계인 cefoperazone, cefotaxime, ceftizoxime과 ceftriaxone 중 하나를 선택하여 위의 3가지 항생제와 함께 추가로 감수성 검사를 시행한다. 무산소성 세균
일반적으로 무산소성 세균의 항생제 감수성 검사는 통상적으로 실시할 필요가 없다. 그러나 뇌농양, 심내막염, 골수염, 관절감염증, 균혈증 등에서 분리한 무산소성 세균은 항생제 감수성 검사가 필요하다. 따라서 무산소성 세균은 항생제 감수성 검사를 위하여 진담검사의학과는 환자 병증에 대하여 임상의사와 긴밀한 정보를 교환해야 한다.
박테리아는 어떻게 항생제 내성 발달시키나? – Sciencetimes
코로나19는 짧은 시간 안에 수많은 인명 피해를 가져왔으나, 병원균의 항생제 내성은 페니실린이 발명된 이래 인류 건강을 위협하는 중요한 과제가 되고 있다.
전 세계에서 해마다 수십 만 명이 항생제 내성균에 의해 사망하고, 항생제 치료를 받고 있는 수백만 명이 내성으로 위협받고 있다. 이에 따라 세계보건기구(WHO)는 2019년 세계인의 건강을 위협하는 상위 10대 목록에 항생제 내성을 포함시켰다.
최근 독일 쾰른대와 스웨덴 웁살라대 연구팀이 이 같은 박테리아의 항생제 내성이 어떻게 진화하는지를 설명하고 이를 예측할 수 있는 모델을 개발해 ‘네이처 생태와 진화’(Nature Ecology & Evolution) 4일 자에 발표했다.
내성 발달 속도와 메커니즘이 과제
기존 항생제에도 듣지 않는 슈퍼박테리아가 나타나는 등 항생제 내성이 크게 확산하면서 그동안 의학 및 제약계에서는 박테리아가 항생제 내성을 발달시키는 속도와 그 메커니즘을 규명하는데 심혈을 기울여 왔다.
이런 연구의 목표 중 하나는 항생제 내성이 박테리아의 성장과 병원성에 어떤 영향을 미치는가를 이해하는 것이다.
논문 시니어 저자인 웁살라대 단 안더손(Dan I. Andersson) 의료 세균학 교수는 “이런 종류의 지식은 항생제 내성 출현을 더 잘 추적하고 늦출 수 있게 함으로써 세균 감염을 막는 항생제의 효과적인 치료 기간을 연장할 수 있다”고 설명하고, “이와 함께 새로운 유형의 항생제와 가능한 치료법을 창출해 내성 발달 위험을 낮출 수 있다”고 말했다.
박테리아는 다양한 메커니즘을 통해 항생제 내성을 진화시키는 것으로 알려져 있다. 대체로 유기체들은 새로운 환경에 적응하기 위해 유전적으로 진화할 때 특성을 변경시키는 돌연변이를 겪게 된다. 박테리아는 유전체를 바꿔서 항생제에 덜 민감해짐으로써 살아남는다.
그러나 박테리아가 새로운 생활 조건에 적응할 때 어떤 돌연변이가 발생할지는 예측하기가 어려운 것으로 보고돼 있다. 예를 들어 박테리아가 영양 수준이 매우 낮은 새로운 환경으로 옮겨갔을 때는 제한된 자원을 활용할 수 있는 방향으로의 진화를 예상할 수 있다. 문제는 이런 적응을 일으키는 돌연변이의 종류를 예측하기가 훨씬 더 어렵다는 것.
내성의 정도와 유형을 성장과 연결시킨 모델 개발
연구팀은 대장균(E.coli)을 대상으로 한 이번 새로운 연구에서 박테리아가 발달시킨 내성의 정도와 유형을 성장 및 분열 능력과 연결시키는 이론적 모델을 생성했다.
지금까지의 항생제 내성 연구에서 핵심적이면서도 여전히 해결되지 않은 문제는, 박테리아의 내성 진화가 서로 다른 약물 농도에서 세포 성장에 어떤 영향을 미치는가 하는 점이었다.
연구팀은 실험을 통해 박테리아의 항생제 내성이 강할수록 영양소 흡수 능력이 떨어진다는 사실을 발견했다. 이전에는 관찰되지 않은 이 같은 연관성을 통해 이들은 어떤 종류의 돌연변이가 발생하고, 돌연변이를 일으킨 박테리아가 다양한 농도의 항생제에 노출됐을 때 얼마나 많은 저항성이 부여되는지를 예측할 수 있었다.
실험 결과 항생제 투여량이 적을 때는 특정 종류의 돌연변이를 일으켰고, 항생제 농도가 높을 때는 다른 종류의 돌연변이를 일으켰다. 또 내성 돌연변이 세포들은 항생제 약물이 있을 때 더 높은 성장률을 보였으나, 약물이 없을 때는 약물에 민감한 야생형보다 성장률이 낮았다.
“이론 모델과 실험 분석 결합”
논문 제1 저자인 독일 쾰른대 생물물리학 연구소 페르만다 핀헤이로(Fernanda Pinheiro) 박사후 연구원은 “돌연변이 세포들은 항생제 내성에 대한 결정을 최적화해야 한다”며, “이번 연구에서는 이 과정을 설명하는 모델을 만들었다”고 설명했다.
핀헤이로 연구원에 따르면, 박테리아는 종종 방어선 구축을 위한 여러 옵션을 가지고 있기 때문에 돌연변이 진화 예측이 매우 어렵다. 그런데 이번 모델에서는 박테리아군이 특정 조건으로 어떤 내성 메커니즘을 진화시킬 가능성이 있는지를 성공적으로 예측할 수 있다는 것.
그는 “박테리아 내 서로 다른 부위의 세포들은 상호 의존적이고 어떤 방어 옵션이 좋을지는 전체 시스템에 의해 결정되는데, 이런 세포 부위들에서의 돌연변이 변화가 성장 패턴에 흔적을 남기므로 이를 학습해 궁극적으로 진화 예측에 활용할 수 있다”고 밝혔다.
안더손 교수는 “이번 연구는 박테리아의 대사와 성장을 항생제 내성 메커니즘과 연결하는 모델 개발을 위한 첫 번째 단계로, 박테리아가 항생제에 노출될 때의 변화 방식을 예측할 수 있는 길을 열어줄 것”이라며, “다양한 성장 조건에서 박테리아 대사가 어떻게 최적화되는지를 이해하기 위해서는 이론 모델과 실험 분석의 결합이 중요하다는 사실도 보여주었다”고 평가했다.
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서울시민 건강포털
항생제 내성이란
내성의 정의
항생제 내성의 정의 항생제 내성은 세균이 항생제의 효과에 저항하여 생존 혹은 증식할 수 있는 능력을 말하는데, 항생제의 공격에 살아남기 위한 세균의 생존 전략이라고 볼 수 있습니다.
세균이 기존에 사용하던 항생제에 내성을 가지게 되면 당연히 기존 항생제로는 내성 세균의 감염 질환 치료가 어려워집니다.
새로운 항생제가 내성 세균을 표적으로 개발되고 있으나 새로운 항생제에도 내성을 가진 세균이 곧 나타나고 있어 최근 감염 질환의 치료는 항생제와 내성 세균 간의 엎치락뒤치락하는 싸움이 되었습니다.
여러 항생제에 내성을 보이는 세균은 쉽게 등장하고 대중 사이에 쉽게 전파되는 반면, 항생제의 개발은 많은 시간과 비용이 소요됩니다.
항생제 내성의 정의 향후 항생제 내성이 인류의 항생제 개발을 앞질러 모든 항생제를 무 력화시키고 항생제가 등장하기 이전 시대로 인류를 되돌려 놓을지 모른다는 불안감이 있을 정도로 항생제 내성은 인류의 건강에 중요한 문제가 되었습니다.
내성 원인
항생제 내성 원인 우리 몸에는 셀 수 없이 많은 세균이 있습니다.
이 세균은 병을 일으키는 병원균이 아닌 정상 집락균으로 우리 몸과 공생하는 관계입니다.
어떤 이유로든 항생제를 복용할 경우 항생제에 민감한 정상 집락균들은 죽게 되고 일부 내성을 보이는 세균이 살아남아 증식하게 됩니다.
따라서 항생제를 쓰면 쓸수록 우리 몸의 정상 세균은 박멸하고 내성 세균은 증가시키는 결과를 초래하므 로, 세균에 의한 감염 질환으로 항생제가 꼭 필요한 경우가 아니라면 항생제 사용을 가급적 피해야 합니다.
항생제 내성 원인 세균에 의한 감염질환이 아닌 감기나 독감 같은 바이러스에 의한 감염질환에 항생제를 사용한다거나 동물사료, 생활 용품 등에 항생제를 무차별적으로 도입하여 사용하는 사회 풍토는 사회전반에 내성 세균을 폭발적으로 증가시키는 역할을 하게 됩니다.
항생제 내성 세균은 독성 물질을 어떻게 밀어낼까
슈퍼버그 MRSA
EmrE 전달체의 구조 변화
단백질 결합에서 핵심 역할을 하는 ‘짧은 선형 모티프’
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박테리아가 항생제를 회피하는 전략 중 하나는 안으로 들어온 약물을 세포막을 통해 배출하는 것이다.미국 매사추세츠공대(MIT) 과학자들이 박테리아의 독성 분자 배출에 관여하는 단백질 구조와 세포막 채널 작동 기제를 밝혀냈다.과학자들은 대장균(E. coli)이 다제내성(여러 항생제에 저항하는 성질)을 갖는 데 도움을 주는 유사 단백질도 찾아냈다.이 발견은 세계 보건 의료계의 중대 현안으로 떠오른 다제내성균(MRSA) 문제를 푸는 실마리가 될 거로 기대된다.MIT의 훙웨이 화학 교수팀이 수행한 이 연구 결과는 18일(현지 시간) 저널 ‘네이처 커뮤니케이션'(Nature Communications)에 논문으로 실렸다.연구팀은 NMR(핵자기 공명) 분광학 기술로 항생제 등 독성 물질이 들어왔을 때 이 세균 단백질 구조가 어떻게 변하는지 관찰했다.연구팀은 특히 제초제나 항균성 화합물 같은 독성 물질의 운반에 관여하는 막(膜) 결합성 단백질 EmrE의 행동에 주목했다.EmrE가 세균의 항생제 저항에 직접 개입하는 건 아니었다.하지만 같은 ‘작은 다제 내성'(SMR) 전달체 족(族ㆍfamily)에 속하는 다른 전달체들은, 항생제 내성을 보이는 결핵균(MTB)과 아시네토박터 바우마니균(Acinetobacter baumanii)에서 자주 발견됐다.훙 교수팀은 몇 년 전 단백질에 불소 탐침(fluorine probe)을 찔러 수소 원자와의 거리를 NMR 분광학 기술로 측정하는 방법을 개발했다.이 기술을 쓰면 어떤 단백질이 불소를 포함한 분자와 결합할 때 그 단백질 구조를 확인할 수 있었다.과학자들은 EmrE 단백질 분자에 거의 평행인 4개의 막(膜)전위 나선(transmembrane helice) 구조가 있다는 걸 알고 있었다.하지만 NMR 분광학 기술 덕에 원자 수준의 해상도로 더 선명한 EmrE 구조를 확인할 수 있었다.핵심은 2개의 EmrE가 2분자체로 결합하는 것이었다.이렇게 되면 리간드(약물 유사 분자)와 상호작용하는 세포막 안쪽에 8개의 막전위 나선이 형성됐다.이 나선 구조의 위상 배치는 이전의 연구에서 확인됐다. 하지만 이 채널의 안쪽까지 뻗은 단백질 측면 체인(protein side chains)의 위상 배치는 알지 못했다.이 사슬 구조는 리간드를 붙잡아 막 채널을 통과하게 안내하는 촉수와 비슷한 일을 했다.2분자체로 합쳐진 EmrE는 박테리아 세포 안에 있던 독성 분자를 밖으로 운반했다.이때 세포 안은 중성 페하(neutral pH)지만 밖은 산성이었다.세포막을 사이에 두고 이렇게 페하(수소 이온 농도 지표)가 다른 게 EmrE 구조에 영향을 미쳤다.중성일 땐 막 채널의 4개 나선이 평행에 가까워 리간드가 쉽게 들어올 수 있었다.그러다가 페하가 산성으로 바뀌면 나선이 기울어지면서 세포 바깥쪽으로 많이 열렸고, 이게 리간드의 배출을 더 용이하게 했다.논문의 수석저자인 훙 교수는 “EmrE 전달체가 세포막의 양쪽을 어떻게 여는지 이해하려면 두 개의 구조가 있어야 한다”라면서 “그러면 이 전달체가 세균의 내부에 있던 리간드나 항생제를 밖으로 밀어내는 걸 확인할 수 있다”라고 말했다.이 EmrE 채널은 항생제 외의 독성 화합물 운반에도 많이 관여할 것으로 추정된다.훙 교수팀은 후속 연구를 통해 이 부분도 밝힐 계획이다.
[보고서]세균의 항생제 내성의 제어 기술 개발
초록
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세균의 항생제에 대한 내성은 크게 저항성(resistance)과 존속성(persistence)으로 구분할 수 있다. 저항성은 항생제에 대한 내성이 유전자를 통하여 유전되며 horizontal gene transfer 등을 통하여 다른…
세균의 항생제에 대한 내성은 크게 저항성(resistance)과 존속성(persistence)으로 구분할 수 있다. 저항성은 항생제에 대한 내성이 유전자를 통하여 유전되며 horizontal gene transfer 등을 통하여 다른 세균으로 전이될 수 있다. 반면에 존속성은 내성 형질이 유전되지 않고 확률적으로 나타난다. 세균의 0.001~1%에 이르는 subpopulaiton은 어떠한 항생제를 아무리 높은 농도로 처리하여도 죽지 않고 살아나며, 이들은 항생제가 없어지고 나면 동일한 비율의 subpopulation의 persister를 남긴다. 이러한 현상은 난치성 감염성 질환의 주요 원인이 될 뿐만 아니라, 저항성세균으로의 발전의 전단계로 여기지고 있으나 이에 대한 연구가 매우 미흡한 상황이었다.
본 연구에서는 먼저 존속성의 기전을 규명하고자 하였다. 존속성에 영향을 미치는 유전자를 탐색하기 위하여 E. coli의 유전체 절편 라이브러리를 구축하였고, 이를 통하여 fumarate reductase operon (frdABCD, FRD)이 과발현되면 존속성균의 늘어남을 알았다. Fumarate가 외부에서 첨가되면 세포내의 fumarate 농도가 증가하게 되고 존속성균이 크게 늘었다. Succinate dehydrogenase (SDH)는 fumarate를 생산함으로써 존속성 형성에 영향을 주는 것을 확인하였다. SDH를 KO시키면 존속성이 거의 완전히 사라지는 것을 확인하였다. FRD의 기질이면서 SDH의 생산물인 fumarate가 존속성 형성에 공통적인 매개체로 작용을 할 수 있는 가능성을 확인하였다. TCA cycle intermediates를 첨가하거나 유전자의 KO 및 과발현을 통하여 intracellular fumarate의 농도 변화를 유도한 이후에 존속성 형성비율을 조사하였더니 둘 사이의 상관관계가 매우 높게 나타났다. 즉 intracellular fumarate의 농도가 증가한 경우 존속성 형성비율이 증가했음을 알 수 있었다. Fumarate 연관 존속성 출현이 hydroxyl radical의 형성과 관련이 있는지 확인하였다. Hydroxyl radical의 생성이 감소되면 존속성 세균이 많이 감소한다는 것을 확인하였으며 이러한 현상이 fumarate를 첨가하였을 때도 일어나는 것을 확인하였다. 이러한 실험 결과들을 통하여 존속성이 전자전달계에서 fumarate를 사용하여 anaerobic respiration하고 hydroxyl radical의 생성을 억제함으로 생겨난다는 결론을 얻을 수 있었다. 또한 intracellular fumarate의 농도를 낮게 만듦으로써 존속성으로 인한 난치성 감염성 질환을 치료할 수 있는 방법을 제시하였다.
세균의 항생제에 대한 저항성을 극복하는 다양한 기술들이 개발되고 있다. 이는 신규항생제의 개발이 매우 더디게 진행되는 상황에서 기존의 항생제를 이용하여 저항성 세균을 사멸하는 기술에 관한 것이다. 최근 개발된 유전자 편집기술인 CRISPR/Cas9을 이용하면 세균에서 저항성 유전자를 제거할 수 있다. 본 연구에서는 CRISPR/Cas 시스템을 이용하여 extended-spectrum -lactamases (ESBLs) 유전자 제거 기술을 개발하였다. 이를 RESAFR (Re-sensitization of Antibiotic resistance) 시스템이라 명명하고 그 효과를 증명 하였다. 그리고 더 나아가 RESAFR 시스템에 의해 bla 유전자와 함께 bla 유전자가 포함된 플라스미드 전체가 분해되어 제거될 수 있음을 확인 하였다. ESBL에는 TEM, SHV등을 포함하여 그룹당 200여종 이상의 돌연변이들이 보고되어 있는데, CRISPR/Cas9이 아무리 효과적이라고 하더라도 수백종 이상의 돌열변이 유전자들을 모두 타겟으로 할 수는 없다. 이에 본 연구에서는 ESBL들을 발현하는 E. coli 에 포괄적으로 RESAFR 시스템을 적용하기 위해 ESBLs의 여러 돌연변이 염기서열들을 조사하여 ESBLs의 여러 그룹 중 TEM과 SHV 내성 그룹에서 돌연변이에 관계없이 공통으로 존재하는 염기서열들을 발견하였다. 이러한 염기서열은 PAM sequence를 포함하여 CRISPR/Cas9으로 제거가 가능하다. 이 공통서열을 표적으로 하는 RESAFR 시스템을 만들어 이 시스템이 TEM-1 내성 유전자를 제거 할 뿐만 아니라 앞에서 확인한 봐와 같이 TEM-1 내성 유전자가 포함된 플라스미드 전체를 제거할 수 있음을 확인하였다. 여기에 RESAFR 시스템의 전달을 위한 phage 시스템을 고안하여 플라스미드 형태로 수평적 유전자 전달 방식을 통해 이종 간에도 쉽게 전파될 수 있는 여러 내성 유전자들을 동시에 제거할 수 있는 메커니즘을 제시하였다.
(출처: 연구결과 요약문 3p)
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